1858년 독일계 개혁교회를 다니는 집안에서 태어난 아펜젤러는 1878년 프랭클린 마샬대학(Franklin and Marshall College)에 입학했고, 1879년 4월 감리교에 입교했다. 그는 당시 "1876년 10월 1일 회심 체험 이후 오랜 시간 감리교인들과 지내면서 개혁교회에서 보다 마음이 편해졌다."라면서 이런 이유로 감리교에 입교했다고 했다.
뉴저지주 에디슨(Madison)의 드루(Drew) 신학교를 다니면서 선교에 관심을 갖게 된 그는 일본 선교를 희망하였지만, 1881년경 한국 선교를 꿈꾸던 친구 워즈워즈가 뜻을 이루지 못하게 되자 선교 지역을 한국으로 바꾸었다.

1884년 12월 랭카스터 제일감리교회에서 엘라 닷지(Ella Dadge)와 결혼한 후, 스크랜트(W. B. Scranton) 부부와 함께 1885년 2월 3일 미국을 떠나 27일 일본 요코하마에 도착했다. 3월 31일 조선 선교회의 부감리사로 임명받은 후 한국으로 떠난 그는 4월 2일 아내 닷지와 언더우드와 함께 부산을 거쳐 4월 5일 제물포에 도착했다. 그러나 갑신정변(1884년 12월)의 후유증으로 시국이 불안해 4월 13일 일본으로 돌아갔다. 6월 20일 아내와 함께 다시 제물포에 도착한 그는 7월 29일 서울에 들어갈 수 있었다.