미국에서 의사로 활동하던 중 1895년 12월 귀국한 서재필은 아펜젤러의 집에 머물면서 배재학당 교사로 활동했다. 부패하고 무능한 정부와 세민 대중의 고통스러운 현실을 목도한 아펜젤러는, 복음과 교육을 통해 육성된 인재들이 부패한 봉건 사회를 바꾸어 나가도록 힘쓰고 있었고, 1884년 갑신정변 후 미국에서 민주주의를 경험한 서재필은 근대 민주주의 국가를 실현하고자 했다. 이렇듯 서재필과 뜻이 맞은 아펜젤러는 그를 지원했다.

서재필은 한글로 된 「독립신문」(1896. 4 ~ 1899. 12)과 영문판 The Independent를 창간하고, 윤치호, 이상재, 남궁억, 감가진 등과 함께 1896년 7월 2일 '독립협회'를 창설하였다. 독립협회는 굴욕적인 외교의 상징인 영은문을 헐고, 1896년 독립문을 세웠으며, 토론회, 구국상소, 만민공동회 등을 통해 세민 대중의 계몽과 근대화를 위해 노력했다. 한편, 독립문 기공식에서 배재학당 학생들은 「조선가」와 「독립가」를 불렀고, 아펜젤러는 기도를 하였다. 그러나 만민공동회에서 러시아 고문단 철수를 요구한 서재필은 친러 정권과의 대립으로 1898년 5월 미국으로 돌아갔다.

1898년 8월 17일 아펜젤러가 서재필에게 보낸 편지에는 「독립신문 편집에 대한 의견」이 적혀 있다. 그는 이 편지에서 "나와 서재필 박사 간에 맺은 협정 조항에는 독립 신문의 영문판 및 한글판 경영에 대한 권한을 박사(서재필)의 부재 기간 동안 내게(아펜젤러) 위임한다고 되어 있습니다."라고 했다. 아펜젤러는 그러면서 이 권한을 윤치호에게 양도하는 것을 허락해 달라고 했다. 서재필이 미국으로 간 후, 독립신문의 실질적 책임자는 아펜젤러였던 것이다.

아펜젤러는 독립협회, 독립신문, 배재학당을 통해 서재필, 윤치호, 김가진, 이승만 등과 교류하면서 이 민족의 문제에 깊이 관여하였던 것이다.